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原因は不明ですが、乾癬や扁桃腺（へんとうせん）炎と関係があるのではないかと考えられています。実際、扁桃腺を手術して切除すると、掌蹠膿疱症がうそのように治る場合もあり、扁桃腺についている化膿菌の菌体成分が原因ではないかとの説もあります。

また、歯科で虫歯を治療して金冠を詰めている人にも、この掌蹠膿疱症が多く、金冠を全部抜いてしまうと治る人もいるので、金冠の金属の一部が溶けて血液中に入り、アレルギー反応の結果、膿疱ができるとの考えもあります。 整形外科の金属性人工骨で、アレルギー反応が起こることもあります。

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