手術では、人工心肺という装置を用いて心停止下に、欠損部の直接縫合、あるいは、パッチ（合成繊維の布）縫合によって、欠損口をふさぎます。しかし、大変重症で人工心肺の使用が危険な場合や、欠損口が心臓の筋肉の入り組んだところにたくさんあって非常にふさぎにくいことが予想される場合には、欠損口をふさがずに、肺動脈をしばって肺に流れる血液を制限する手術をすることもあります。

欠損部の直接縫合、パッチ縫合による手術の場合は、成績は良好。パッチ縫合によって欠損口をふさいだ後は、周りの筋肉が発達するので新生児が成長してもパッチの取替えをする必要はありません。 学童期以後になっても欠損口がまだあるケースでは、細菌が付着する感染性心内膜炎になることもありますので、多くは手術が勧められます。

心室中隔欠損症の手術後の予後は、一般的に非常に良好です。通常、ほかの子供たちと同様に生活していけると見なされています。