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甲状腺ホルモンが体の中で働くためには、細胞の中にある特別な甲状腺ホルモン受容体という蛋白（たんぱく）質に結合しなければなりません。甲状腺ホルモン不応症では、甲状腺ホルモン受容体に遺伝的な異常があり、生体の各臓器、組織、細胞への甲状腺ホルモンの結合や、作用の伝達が障害されると考えられています。甲状腺ホルモン受容体以外の異常でも、同じような症状が出る可能性はあるようですが、まだ確認できていません。

常染色体優性遺伝という形で、子孫に伝わることが多いようです。具体的には、両親のいずれかが甲状腺ホルモン不応症であると、約２分の１の確率で子供に遺伝します。しかし、両親のいずれにもこの疾患がない場合でも、突然変異によって子供に出ることがあります。

甲状腺ホルモン受容体に異常があれば、甲状腺ホルモンの作用が弱まるはずですが、その分、頭の中にある脳下垂体が甲状腺を刺激して、甲状腺ホルモンの濃度を普通よりも高く設定します。

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